Essai clinique MEPENDAX : un nouvel espoir contre les cancers pédiatriques du cerveau

L’essai clinique MEPENDAX représente une avancée majeure dans le traitement des cancers pédiatriques du cerveau, en particulier les médulloblastomes et les épendymomes en rechute ou réfractaires. Porté par la Fondation Flavien, le Centre Scientifique de Monaco (CSM) et l’AP-HM (Hôpital de la Timone, Marseille), ce protocole associe l’axitinib (Inlyta®) à de l’étoposide oral en chimiothérapie métronomique pour proposer une alternative thérapeutique innovante à des enfants en impasse thérapeutique.centrescientifique+2​

Fondation Flavien et origine du projet MEPENDAX

L’histoire de la Fondation Flavien

La Fondation Flavien naît en 2014 après le décès de Flavien Maccario, 8 ans, d’un médulloblastome métastasé, premier cancer pédiatrique du cerveau ciblé par le projet. Face à cette tragédie, son père Denis Maccario crée la première structure monégasque dédiée aux cancers pédiatriques et aux maladies rares, avec pour objectif de financer directement la recherche et de faire émerger de nouveaux traitements.monaco-hebdo+2​

Partenariat avec le Centre Scientifique de Monaco

En 2015, une convention est signée entre la Fondation Flavien et le Centre Scientifique de Monaco, permettant de financer un vaste programme de recherche préclinique sur les tumeurs cérébrales de l’enfant, à hauteur d’environ 600 000 € sur plusieurs années. Ces travaux menés par les équipes de Gilles Pagès et Vincent Picco aboutissent à l’identification d’une combinaison thérapeutique prometteuse basée sur l’axitinib et une chimiothérapie orale, ouvrant la voie à l’essai clinique MEPENDAX.centrescientifique+3​

Financement de l’essai MEPENDAX

Le coût global de l’essai clinique MEPENDAX avoisine 800 000 €, réunis grâce à une levée de fonds orchestrée par la Fondation Flavien et soutenue par le Gouvernement Princier de Monaco, la Région Sud et plusieurs partenaires privés, dont Pfizer qui fournit l’axitinib. Cette mobilisation, associée au réseau national CLIP² soutenu par l’INCa et la Ligue contre le Cancer, permet de lancer un essai académique de phase I/II à échelle nationale.monacosante+5​

Les équipes médicales et scientifiques derrière MEPENDAX

Professeur Nicolas André (AP-HM Marseille)

Le Professeur Nicolas André, oncologue pédiatrique à l’Hôpital de la Timone (AP-HM), coordonne l’essai clinique MEPENDAX au niveau national. Vice-président délégué à la Recherche et à la Santé à l’AP-HM et à Aix-Marseille Université, il dirige également le Centre d’Essais Précoces de Cancérologie de Marseille (CEPCM) et est une référence internationale en chimiothérapie métronomique et en oncologie pédiatrique.oncopacacorse+4​

Dr Vincent Picco (Centre Scientifique de Monaco)

Le Dr Vincent Picco, responsable de l’équipe « Cellules souches et tumeurs du cerveau » au Département de Biologie Médicale du CSM, conduit depuis 2015 les travaux précliniques sur les tumeurs cérébrales de l’enfant et l’angiogenèse tumorale. Ses recherches, financées de façon continue par la Fondation Flavien, ont montré qu’une combinaison orale à base d’axitinib permettait de contrôler la croissance tumorale tout en limitant les effets secondaires.monaconow+5​

Dr Gilles Pagès (Inserm / CSM)

Le Dr Gilles Pagès, directeur de recherche Inserm et chercheur associé au CSM, est spécialiste de l’angiogenèse tumorale et des thérapies ciblant la vascularisation des cancers. Ses travaux sur les voies VEGF/VEGFR et d’autres cibles de l’angiogenèse ont permis d’orienter le repositionnement de l’axitinib vers les médulloblastomes et épendymomes pédiatriques.centrescientifique+3​

Produits utilisés dans le protocole MEPENDAX

Axitinib (Inlyta®) : thérapie ciblée anti-angiogénique

L’axitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant sélectivement les récepteurs du VEGF (VEGFR-1, -2 et -3), essentiels à la néoangiogenèse tumorale. En bloquant ces récepteurs, l’axitinib limite la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nourrissant la tumeur et ralentit ainsi la progression tumorale, avec une puissance jugée supérieure à plusieurs anti-angiogéniques de première génération.doctissimo+2​

Dans les modèles précliniques de médulloblastome, l’axitinib montre un bon passage de la barrière hémato-encéphalique, une toxicité faible sur les cellules normales et une activité antitumorale significative sur des tumeurs expérimentales du cerveau. Ces propriétés en font un candidat de choix pour être évalué chez l’enfant et le jeune adulte dans l’essai MEPENDAX.pubmed.ncbi.nlm.nih+2​

Étoposide oral en administration métronomique

L’étoposide est un agent cytotoxique de la famille des épipodophyllotoxines, classiquement utilisé en chimiothérapie pour diverses tumeurs solides et hémopathies. En mode « métronomique », il est administré à faibles doses de manière continue ou quasi continue par voie orale, ce qui modifie son profil d’action et de tolérance.ventouxcontrecancer+4​

La chimiothérapie métronomique à base d’étoposide a déjà montré des effets anticancéreux chez des enfants atteints de médulloblastomes et d’épendymomes réfractaires, avec une toxicité globalement moindre que les schémas intensifs classiques. En association à l’axitinib, elle participe à une double stratégie : inhibition de l’angiogenèse et pression continue sur la prolifération tumorale.sfpo+3​

Publication scientifique de référence sur l’axitinib et le médulloblastome

Étude préclinique publiée en 2022 dans la revue Cancers

Les fondations scientifiques de MEPENDAX reposent sur une publication majeure : « Antiangiogenic Compound Axitinib Demonstrates Low Toxicity and Antitumoral Effects against Medulloblastoma », publiée en 2022 dans la revue Cancers. Cette étude, signée notamment par Marina Pagnuzzi, Vincent Picco, Gilles Pagès et leurs collaborateurs, évalue l’axitinib et d’autres inhibiteurs anti-angiogéniques sur plusieurs lignées cellulaires de médulloblastome et sur des modèles animaux.integ04-cnspfv.archimed+2​

Les auteurs montrent que l’axitinib présente le meilleur compromis entre efficacité antitumorale et faible toxicité sur les cellules normales, franchit la barrière hémato-encéphalique et ralentit la croissance de tumeurs cérébrales chez l’animal, ce qui justifie son passage en essai clinique chez l’enfant. L’étude met également en évidence que la forte expression des cibles de l’axitinib est associée à un mauvais pronostic, renforçant la pertinence de cette approche ciblée.biorxiv+2​

Protocole clinique de l’essai MEPENDAX

Type d’étude et objectif principal MEdulloblastoma EPENDymoma AXitinib

MEPENDAX (MEdulloblastoma EPENDymoma AXitinib) est un essai ouvert, multicentrique, de phase I/II, évaluant l’axitinib (Inlyta®) associé à de l’étoposide oral en administration métronomique. L’objectif principal est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) puis la dose recommandée pour la phase II (RDP2), et d’évaluer l’efficacité préliminaire de cette combinaison chez des enfants, adolescents et jeunes adultes (4 à 25 ans) atteints de médulloblastome ou d’épendymome réfractaire ou en rechute.hector-essais-cliniques+3​

Étape 1 : Escalade de dose axitinib avec l’étoposide métronomique

La première étape de MEPENDAX consiste en une escalade de dose de l’axitinib en association avec l’étoposide métronomique, en incluant des cohortes successives de patients afin d’identifier la DMT selon la survenue de toxicités limitantes de dose (DLT) au cours du premier cycle de 28 jours. En l’absence de toxicité excessive, l’escalade se poursuit jusqu’à la dose jugée optimale, qui sert ensuite de base à la phase II.oncopacacorse+1​

Étape 2 : Cohortes d’extension médulloblastome et épendymome

La seconde étape est constituée de deux cohortes d’extension, chacune de 9 patients, l’une dédiée au médulloblastome et l’autre à l’épendymome, toutes deux à la RDP2 définie précédemment. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou pendant un an, afin de recueillir des données sur l’activité antitumorale et la tolérance à moyen terme.clinicaltrials+2​

Critères d’inclusion et population ciblée

L’étude inclut des patients de 4 à 25 ans, d’au moins 20 kg, présentant un médulloblastome ou épendymome histologiquement confirmé, en situation de maladie évolutive ou réfractaire après traitement standard, avec une lésion évaluable selon les critères RAPNO et un état général compatible (score de performance ≥ 70%). Des critères hématologiques, cardiaques et de toxicité résiduelle encadrent également l’inclusion pour sécuriser l’exposition à l’axitinib et à l’étoposide.ventouxcontrecancer+2​

Pathologies ciblées : médulloblastome et épendymome

Médulloblastome pédiatrique

Le médulloblastome est une tumeur cérébrale embryonnaire du cervelet représentant environ 20% des tumeurs du système nerveux central chez l’enfant. Le traitement standard associe chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, mais expose à des séquelles neurocognitives et motrices majeures, et reste insuffisant en cas de rechute ou de formes à haut risque.msdmanuals+2​

Épendymome de l’enfant

L’épendymome est la troisième tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’enfant, pouvant se développer dans le cerveau ou la moelle épinière. La prise en charge repose sur la chirurgie et la radiothérapie, avec des taux de survie de l’ordre de 50 à 70% selon la localisation, l’extension et les caractéristiques moléculaires, et les options thérapeutiques sont limitées en situation de rechute.together.stjude+1​

Centres participants et réseau CLIP²

Huit centres français de référence

L’essai MEPENDAX est promu par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (AP-HM) et coordonné depuis la Timone, tout en impliquant à terme huit centres hospitaliers français experts en oncologie pédiatrique. Parmi eux figurent notamment Marseille, Bordeaux, Nantes, Lille, Paris, Nancy, Strasbourg et Lyon, tous insérés dans le réseau des centres labellisés de phases précoces (CLIP²).cancer+4​

Rôle du réseau CLIP²

Le réseau CLIP², financé par l’INCa et soutenu par la Ligue contre le Cancer, vise à structurer et accélérer l’accès des patients à l’innovation thérapeutique à travers des essais de phases précoces en cancérologie. MEPENDAX s’intègre dans ce dispositif en tant qu’essai académique, permettant une diffusion nationale rapide du protocole dans les principaux centres experts en oncopédiatrie.cancer+2​

Résultats compassionnels et perspectives d’extension

Expérience en usage compassionnel

Avant même le lancement officiel de MEPENDAX, plusieurs enfants ont pu recevoir la combinaison axitinib + étoposide en usage compassionnel, avec des réponses radiologiques jugées très encourageantes par les équipes cliniques. Ces premiers cas ont contribué à forger la réputation de l’axitinib comme « molécule de l’espoir » au sein de la Fondation Flavien et de la communauté locale.monacoinfo+2​

Extension à d’autres tumeurs cérébrales pédiatriques

Des projets sont déjà envisagés pour étendre le concept MEPENDAX à d’autres tumeurs cérébrales pédiatriques de très mauvais pronostic, notamment les tumeurs rhabdoïdes (ATRT), en s’appuyant sur le même principe de combinaison thérapie ciblée + chimiothérapie métronomique orale. Des associations comme Ventoux contre Cancer soutiennent déjà ces prolongements, confirmant la dynamique autour de ce protocole.ventouxcontrecancer+1​

Impact médical et sociétal de MEPENDAX

Un changement potentiel de paradigme thérapeutique

Si l’essai confirme la tolérance et l’efficacité de l’association axitinib–étoposide, MEPENDAX pourrait offrir une option thérapeutique moins toxique, plus ciblée et plus facilement administrable à domicile, transformant la prise en charge des enfants en impasse thérapeutique. L’administration orale et le caractère anti-angiogénique du traitement en font une piste particulièrement adaptée aux besoins spécifiques de l’oncologie pédiatrique moderne.ap-hm+4​

Un modèle de mobilisation autour du cancer pédiatrique

MEPENDAX illustre aussi la façon dont une fondation créée à partir d’une histoire personnelle, un centre de recherche de taille humaine et un grand CHU peuvent, ensemble, faire émerger un essai clinique national de haut niveau. Ce modèle de coopération entre familles, chercheurs, cliniciens et institutions publiques pourrait inspirer d’autres initiatives pour les cancers pédiatriques rares et les maladies orphelines.nicematin+5​